基因编辑与脑机接口,科技和人类的边界在哪? | 2020腾讯 ConTech 大会

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  编者按:

  突如其来的新冠病毒彻底改变人类生活,脑机接口的出现让科幻照进现实,CRISPR 基因编辑荣获诺贝尔化学奖;在未来,科学技术将如何发展?又会怎样影响人类?

  2020年12月3日举办的腾讯 ConTech 大会上,著名神经生物学家鲁白、北京大学生命科学学院教授魏文胜,以及清华大学医学院生物医学工程系教授洪波,一同就“基因编辑”和“脑机接口”等科学前沿话题,提供了一系列新闻、新知内容,并对技术发展与人类进步之间的关系做出展望。

  

  图中从右往左,分别为著名神经生物学家鲁白、北京大学生命科学学院教授魏文胜、清华大学医学院生物医学工程系教授洪波、知名主持人张天娇

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  基因编辑:改写生命密码

  

  图为2020年诺贝尔化学家两位得主詹妮弗·杜德娜、艾曼纽·查彭蒂尔

  2020年的诺贝尔化学奖授予了两位发明 CRISPR 基因编辑技术的女科学家。

  来自美国加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)和来自法国维也纳大学的艾曼纽·查彭蒂尔(Emmanuelle Charpentier)共同发现了 CRISPR/Cas9 系统中,crRNA的定位能力、以及Cas9蛋白的切割作用;并在应用过程中,将crRNA和tracrRNA融合形成单链向导RNA(sgRNA),能够简单、准确地识别和编辑目标基因序列,显著增加了基因编辑的应用前景。

  

  图为魏文胜教授在现场分享

  魏文胜教授用简单的例子解释了基因编辑领域革命性、颠覆性的主要原因——能够在编码生命的最底层进行改动。就像微信、QQ等应用程序,背后是由“0”和“1”组成的二进制编码语言;生命同样如此,由四种碱基(A、T、C、G)排列组合而成的 DNA 序列,即基因,进行编码控制。

  但最底层的遗传信息与生命的外在体现之间,包含着复杂且多变的调控途径,魏文胜教授认为基因编辑有两个重要的关键词:

  一是定位精准。以人类细胞为例,包含30亿碱基对的基因组,容易出现序列相似的片段,因此基因编辑最关键、也最难的,便是精准定位、确定目标;如果定位不精准,则只能称作“破坏”,而非“编辑”。

  二是编辑。对基因序列的编辑就像修改一份 word 文档,包括插入、删除、以及替换等多种形式的改变都属于编辑。

  基于以上两个关键词,基因编辑最理想的状态便是“指哪打哪”,只在目标靶点处发生改变,基因组上的其他位置一动不动。但相似序列、非特异性结合等各种原因,使得这个想法只能停留在理想的状态,几乎难以实现。

  基因编辑技术的不断革新,正是向着这个理想的状态不断迈进。

  基因编辑领域最早源自细胞本身对于DNA损伤的修复机制。利用归巢内切酶(HEs)在目标位点附近引入DNA双链断裂,激活细胞内同源重组途径(homologous recombination, HR)介导的修复过程,将两端带有同源臂(即与插入靶点上下游相同序列的片段)的外源DNA序列插入基因组,实现基因整合编辑的目的。但DNA双链断裂之后的修复过程主要是非同源末端连接(non-homologous end joining, NHEJ),HR 发生的机率较低,便导致基因编辑的效率极低,且引入的外源 DNA 序列会随机整合到基因组其他位置,造成脱靶效应。

  为了减少脱靶效应、提升效率,科学家通过人工改造,先后推出了两种基因编辑的方法:

  1996年起,能够识别特异性DNA位点的锌指蛋白,和限制性内切酶的切割结构域被组装成为锌指核酸酶(ZFN),用以对目的位点进行准确地编辑。但针对不同的位点,需要对 ZFN 中的锌指蛋白进行重新设计,难度和成本太高;

  转录激活因子效应物核酸酶(TALEN)同样包括DNA特异性识别区域(TALE)和用来切割DNA 的核酸酶。2009年 TALEN 的识别规则被探明以后,便被广泛用于基因编辑领域,2012年甚至被评为当年年度十大科学进展之一。可 TALEN 也存在缺点,组装过程过于复杂,使用的门槛较高。

  2012年,成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)系统的出现,彻底加速了基因编辑领域的发展。CRISPR本是原核生物的免疫防御机制,帮助细菌在被病毒入侵时形成“记忆”,下次就能够识别外源DNA(即病毒),并进行剪切。在此基础上,詹妮弗和艾曼纽以及张锋等人不断优化、改进;现在研究人员只需要根据目标基因的序列,设计一段几十个碱基长度的向导RNA,并将Cas9或其他Cas酶一并导入细胞中,就能够准确地对目标基因进行编辑。

  CRISPR 不仅大大降低了操作难度和成本,还显著提升了精准度和适用范围(但脱靶效应等缺点还依旧存在,只是概率降低了不少)。目前已有Cas9,Cas12,Cas13,CasX等多种CRISPR/Cas系统,适用于不同的基因编辑场景和目的,也让基因编辑在从理论到临床的道路上更进一步。

  在这个过程中,科学与伦理之间的平衡和界线至关重要。鲁白教授介绍道,目前公认的尺度是能够在体细胞中进行基因编辑,但禁止在精子或卵细胞这样的生殖细胞中进行;因为前者仅仅会影响你个人,而后者可能通过繁殖影响下一代,甚至改变更多人。而人类有权利决定自己,但没有权力影响下一代。

  魏文胜教授也同样就2018年基因编辑婴儿事件,提出自己对于基因编辑生殖细胞的一些看法和疑问:

  1.基因的好坏目前并没有标准答案,而几乎是一个哲学问题;

  2.现阶段还无法完全保证基因编辑的操作安全性,也难以证明非目标基因没有被影响;

  3.因为生殖细胞的基因编辑是永久性的改变,会伴随下一代的一生。人类是否有权利决定下一代?

  鲁白教授用他从事的神经科学领域的一项研究,生动形象地解释了基因的好坏是基于不同场景的。人体有一个名为脑源性神经营养因子(BDNF)的基因,因为其序列中一个碱基的差异,导致有V型和M型两种,分别在白色人种中占80%和20%。鲁白教授早先的研究表明,基因为M型BDNF的人在场景记忆方面比V型的人要差15-20%。但也正是在记忆上的差异,使得V型BDNF基因的人不容易记住坏事,患抑郁症的概率也更低。因此在不同的场景下,不同的基因类型各有千秋,我们没法武断地认为基因的好坏,也没有权力改变人种。

  另一方面,魏文胜教授认为现阶段在体细胞上对于基因编辑技术的运用,确实是能够造福人类、缓解病痛的。在临床层面,基因编辑用于治疗遗传病、癌症或其他重大疾病是没有太大争议的;但是应用到改善脱发等增强型的场景,就成为饱受争议的话题。因为人群审美或偏好的差异,即便在技术层面上是可以实现的,但还需要一个标准去判断是否要做、是否能做、做哪些。

  基因编辑作为临床治疗手段不同于传统的吃药或者打针,随着科学技术的发展,临床治疗的概念在不断扩展。原本只出现在科幻小说或影视作品里的技术,也在现实生活中诞生,例如脑机接口。

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  脑机接口:我还是我吗?

  2020年8月28日,埃隆 · 马斯克(Elon Musk)旗下的脑机接口公司 Neuralink 举行发布会,展示了最新的可穿戴设备 LINK V0.9 和手术机器人,并利用小猪演示了脑机接口技术的实际应用过程。

  大脑分为不同的区域,分别控制不同的功能,例如控制运动的运动皮层和掌管感觉的感觉皮层。洪波教授解释说,马斯克在小猪上做的演示接口在运动皮层,通过分析神经元活动与小猪的实际运动相吻合,来证明他们技术的可行性。

  

  图为活动现场洪波教授在接受主持人的提问

  从原理上来看,脑机接口(BCI)系统通过放置在头皮上、大脑皮层表面或者大脑内的传感器辨别神经活动的模式,对思维进行解码,进而转换为输出信号,控制系统实现与外界环境的交流与交互。

  事实上,这个听起来很时髦的概念并不新颖,它最早可以追溯到上个世纪初期。

  从1909年德国神经科医生科比尼安·布洛德曼(Korbinian Brodmann)提出大脑皮质的Brodmann分区,到1924年德国精神科医师Hans Berger首次发表,并用"Alpha"和"Beta"波来描述脑电图(EGG);这可以算得上最早的脑机相连的概念;

  20世纪末期,越来越多的学者尝试用脑电图作为神经反馈的工具探索大脑。1976年加州大学洛杉矶分校的雅克·维达尔(Jacques J. Vidal)创造了脑机接口(BCI)这个说法,并给出沿用至今的标准定义:BCI是一种特殊的通讯系统,它不依赖于人体的外围神经和肌肉组织;

  进入21世纪,脑机接口逐渐成为现实。布朗大学研究团队在2006年完成首个大脑运动皮层脑机接口设备植入手术;随后脑机接口技术不断发展,可以实现收集神经信号、处理转化为外接设备信号,从而让瘫痪病人操控机械臂,完成喝水、吃饭、打字等复杂和广泛的操作。

  而马斯克带来的脑机接口发布会,更主要的是技术和工程层面上的突破:例如其手术机器人能够快速、准确地将一千多根记录用的电极插入大脑,脑机接口的设备也只有硬币大小;这些都得益于工程和技术的进步,尤其是马斯克团队拥有强大的工程力量。

  马斯克在发布会上的演示仅仅是演示,这个技术未来在医疗上的应用并不只是让小猪跑起来,而是通过脑机接口帮助类似霍金这样,失去运动能力和与外界交流能力的渐冻症患者、或脊髓损伤等疾病患者,通过记录他们的大脑活动,解析他们的想法,帮助他们完成正常生活的基本行为。

  但脑机接口要实际应用在临床医疗上还需要一段时间,有很多问题也需要进一步解决。

  如何降低脑机接口高昂的成本和售价?

  电极微丝的安全性如何?长时间放置在人脑中会有什么安全隐患?人体会对插入的电极产生什么样的免疫反应或神经炎症反应?

  相比于小猪的跑动,临床上各种疾病的治疗要复杂得多,未来神经科学的发展能不能准确地解读这些复杂的神经元信号和通路?

  如果需要进入临床试验,能够招募到足够多的志愿者吗?毕竟动物实验与人体实验之间存在不小的差异。

  此外,鲁白教授还补充道,除了技术层面的问题,脑机接口还存在观念和伦理上的障碍。

  不同于这种有创(侵入式)脑机接口,洪波教授从事的研究则更容易被大众接受,只需要在大脑表面的头皮上收集或发出信号,属于无创(非侵入式)脑机接口。例如中风患者无法控制其肢体,通过无创的脑机接口通路可以拉动他进行康复训练,加速其恢复过程。尽管现阶段头皮记录的稳定性还有些欠缺,但在未来纳米修饰等手段的帮助下,预计也能够采集到稳定且良好的神经信号。

  另一方面,洪波教授将电极植入颅骨内的空间,避免安全性和免疫原性等困扰,未来进入临床和医疗应用的可能性更大。

  洪波教授还把脑机接口与基因测序和基因编辑作类比:基因测序能解读生命的遗传信息,就像读出的脑机接口,能够知道你是怎么想的;而基因编辑能够改变遗传信息,就像写入的脑机接口,能够让人产生新的感觉或想法。只不过这两项技术的对象——基因和思想哪一个更加重要,可能就属于哲学问题了。

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  科技与人类发展的边界在哪?

  不论是基因编辑还是脑机接口,都在尝试解读生命、并改写生命。这些技术不断发展,在临床医疗等领域展现更多应用潜力的同时,也引发了大众的顾虑和担忧。

  例如植在大脑不同区域的脑机接口,可能让你的意识暴露在外在的机器之下;利用基因测序的手段,少量的组织样本就能解读你的遗传信息。这些只是被动的情况,还有更具风险、更需要谨慎对待的主动形式,例如通过脑机接口把一个想法写进你的大脑,或是通过基因编辑改写你的基因。

  当脑机接口将个人的意识暴露给外在的机器,并利用外在的机器完成一些指令的时候,我还是我吗?鲁白教授用这样的例子和发问指出:除开实际应用的层面,这些先进技术是否会影响人类的自我认知,也是大众十分关心的问题,但这不仅仅是科学或伦理上的问题,还涉及到社会和哲学。

  

  图为鲁白教授在现场与嘉宾和主持人进行分享互动

  同时,鲁白教授还认为这样的事情其实一直在发生,腾讯便是这一块的佼佼者,通过算法和学习,腾讯可以了解用户的喜好和阅读习惯。手机等移动设备或应用程序就像人脑的延伸,承担了记忆等功能。

  洪波教授也拿电影《阿凡达》举例,提出了比较未来感的思考:在强调先进技术风险的同时,社会形态也在不断进步,技术与人类发展之间的边界并不是一尘不变的。

  魏文胜教授更加谨慎,认为一项技术颠覆性越强、力量越大,引发的顾虑也就越深。技术或工具都是中性的,最终结果的好坏,主要取决于执行者的意愿和初衷。所以我们对技术本身的恐慌或者惧怕几乎是不可避免的,但更重要的是限制那些运用技术的人,而不是技术或工具本身。

  最后,3位嘉宾对“基因编辑“和”脑机接口“两项技术的发展进行了畅想:

  魏文胜:对于技术,我们更多的是看它光明的一面,给我们带来有益的一面。那么从基因编辑技术来讲的话,其实已经发生了,我们对包括地中海贫血在内的一些很严重的遗传疾病已经有了治疗的方案。所以随着时间的推移,我认为越来越多的遗传病、癌症、或其他的重大疾病,会在基因编辑以及其他技术的帮助下得到真正的治疗。

  洪波:我比较乐观。五年之后,我相信脑机接口会进入临床,帮助很多残疾人;十年之后进入普通人的生活,改变我们的生活形态;二十年之后,会影响我们人类的进化。

  鲁白:我不是专家,所以我不畅想未来,我只想做两点期望,第一个期望腾讯的听众以及大众要拥抱科学。第二点是期望我们的科学家,要负责任的应用技术。

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