乳腺癌细胞起源及演进过程研究获进展

　　近日，《癌症研究》杂志在线发表北京大学肿瘤医院教授解云涛团队成果论文。论文题为《单细胞转录组测序揭示BRCA1胚系突变乳腺癌细胞起源及演进过程》。该研究促进了对BRCA1突变乳腺癌发生机制的理解，并提示BRCA1突变携带者正常乳腺组织在肿瘤发生前的异常可能成为早期预警标志物和潜在干预靶点，这为BRCA1突变乳腺癌的早诊和预防提供了新思路。 

　　BRCA1是高外显率乳腺癌易感基因。BRCA1突变健康携带者乳腺癌发病风险是一般女性的10倍，且BRCA1突变乳腺癌具有发病早、家族聚集性，三阴性乳腺癌比例高等特点。明确BRCA1突变乳腺癌的细胞起源及演进过程对于BRCA1突变乳腺癌的早诊与预防具有重要意义。

　　既往研究通过流式分选及小鼠模型提示BRCA1突变三阴性乳腺癌的起源细胞可能是管腔祖细胞，但尚未在单细胞层面研究过BRCA1突变三阴性乳腺癌的起源细胞及其演进过程，并且BRCA1突变ER阳性乳腺癌患者的肿瘤起源及其演进过程尚不清楚。

　　为探索这些科学问题，解云涛团队对多例BRCA1突变乳腺癌患者的肿瘤样本、癌旁正常样本、对侧预防性切除样本进行了单细胞转录组测序，同时对这些肿瘤样本和癌旁正常样本进行了全外显子组测序。此外，课题组还对独立的BRCA1突变乳腺癌患者癌旁正常样本进行bulk RNA-seq检测及其他方法检测来验证单细胞测序结果。研究发现乳腺组织包含四类正常乳腺上皮细胞：管腔祖细胞、管腔成熟细胞、基底祖细胞及肌上皮细胞。通过热图聚类分析、表达谱相似度分析及拟时分析发现，BRCA1突变的三阴性乳腺癌最可能起源于管腔祖细胞，而BRCA1突变的ER阳性乳腺癌最可能起源于管腔成熟细胞。该研究发现这些肿瘤起源细胞在BRCA1突变携带者正常乳腺组织肿瘤发生前已经出现了异常，主要表现为细胞比例异常和细胞表达谱异常。

　　相比于非携带者，BRCA1突变携带者正常乳腺组织中管腔祖细胞比例增多，并且管腔祖细胞发生了上皮间质转化（EMT），这可能促进了三阴性乳腺癌发生。而BRCA1突变携带者正常乳腺组织中管腔成熟细胞乳腺分化不全，这可能促进了ER阳性乳腺癌的发生。

　　该研究应用单细胞测序技术及其他技术发现了BRCA1突变乳腺癌的起源细胞及起源细胞在肿瘤发生前的异常，这些异常可能促进了肿瘤发生。

　　该研究项目得到了国家自然科学基金的支持。

　　相关论文信息：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/03/16/0008-5472.CAN-20-2123