想做神探子?学会表观遗传很重要

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  凡两个物体接触,必会产生转移现象”--罗卡交换定律。

  这个定律是说,只要是犯罪现场,犯罪嫌疑人和受害者必定会留下一些物证,而这些微的物证往往会成为决定性的证据。

  在犯罪现场,DNA是最有信服力的物证之一。从现场残留的微量的生物组织样本(血液、毛发、皮屑、精液等等)中提取DNA,与犯罪嫌疑人的进行比对,如果一致,那么很大概率此嫌犯就是真凶。

  

  图片来源:www.sciencemag.org/news

  那如果还没有锁定嫌犯,无法进行比对的时候,DNA还有用武之地吗?答案是“有的DNA,严格来说是DNA上面的修饰,我们还可以知道一个人的年龄知道了年龄,目标人群就会进一步锁定,从而帮助警方更迅速地找到嫌犯或者受害者。

  那么,我们是如何通过DNA推测年龄?这还要从表观遗传说起。

  什么是表观遗传?

  我们知道DNA负责储存遗传信息,影响着人类的性状表达。除了一些特殊情况的变异,人的DNA在一生都不会发生改变

  但为什么DNA不变,却会有变化?环境的刺激为何造成不同的表观形态?同一个体中的不同器官明明共享同一套DNA,又为何各有不同?

  上述问题的解答可以简单归纳为一句:虽然DNA不变,但其表达程度是可以在不同地点、不同时间被调控的。研究这种调控的分子机制的科学就是表观遗传学epigenetics)”

  1942Conrad Waddington创造了“表观遗传学”一词以来,这个学科经历了近80年的发展,发现了DNA甲基化、非编码RNA、异染色质等调控表观遗传的机制。关于生物发育阶段的变化、基因与环境的相互作用开始有所解释。

  有越来越多的研究发现,一些遗传领域的DNA甲基化的程度与年龄增长相关,也就意味着通过检测DNA甲基化的程度就可以得知年龄

  什么是DNA甲基化?

  DNA甲基化(DNA methylation是一种DNA的化学修饰。通过对DNA的修饰可以达到调控基因表达的效果。以哺乳动物为例(下图),DNA甲基化常出现在CG位点上(碱基胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)以组合的方式出现的地方),CG位点又频繁分布在基因的表达程度调节的领域上。

  

  DNA甲基化对基因表达的调控

  图片来源:作者提供

  如果基因的表达程度调节的领域的CG位点被甲基化,从DNA转录到RNA必须的一些物质(RNA聚合酶等)就无法与之结合,DNA就无法被转录到RNA,也就无法从RNA合成蛋白质,从而最终影响到表观形态的变化。

  这其实也是衰老机制的一种:伴随年龄增加,一些遗传领域的DNA甲基化程度升高或降低,导致必要的基因表达不足或不必要的表达无法被遏制,最终导致衰老带来的健康问题。

  如何用DNA甲基化来预测年龄?

  近二十年来,DNA甲基化年龄预测的研究逐渐发展起来。其中最重要的研究之一就是Horvath 2013年发表的“DNA methylation age of human tissues and cell types(不同人类生物组织和细胞类型的DNA甲基化年龄预测)”。

  通过分析先前研究积攒的海量数据(8000个健康的细胞组织和6000个癌症组织的数据),Horvath成功建立了DNA甲基化年龄预测模型(353CG位点使用)。预测年龄与实际年龄的差仅为3.6岁。除此之外,他也观测到癌症人群往往有较高的预测年龄,也就是说因为癌症,生理衰老被加速。

  

  医学生命科学检索引擎pubmed上搜索“DNA methylation age estimationDNA甲基化 年龄预测)”得到的历年文献数量的变化图(横轴为年份,竖轴为文献数量)

  图片来源:作者提供

  这种运用大数据和高通量DNA甲基化测序的研究,也有一些学者关注能否用极少的CG位点就能高精度地预测年龄,从而提高其应用性。毕竟每次年龄预测都需要做很多实验是很烧钱的,因此目前为止这一技术很难应用在医疗、生理学以外的领域。

  目前DNA甲基化年龄预测的应用研究主要集中在法医学领域。一个叫ELOVL2的基因被众多研究证实是可简单高精度预测人类年龄的,往往只需要少于10个的CG位点,就可以得到误差为7岁左右的精度预测年龄。还有一些其他基因,虽然不如ELOVL2如此与年龄相关,但与ELOVL2一起构成的多位点的年龄预测模型能达到更好的预测精度。

  除了人类,年龄预测还可以应用于何处?

  对于生态学,“年龄”也同样是重要信息。想要准确预测生物未来濒危的程度,对于未来个体数量变化的掌握是必要的。而掌握个体数量的变化,就需要掌握该生物的生活史,也就是掌握数量变化的规律:何时性成熟?何时繁殖?繁殖适龄有多长?寿命有多长?如果不知道年龄,这些生活史问题都无法作答。

  像树木,贝类等有年轮可以提供年龄的信息,但如果是难以长期跟踪观察的物种,或体态特征并没有明显伴随年龄增长而变化的物种,想从外部特征观察得知年龄是很难的。这时如果能从生物组织标本得到年龄信息,会是对该物种的认知及保育工作的一项革命性突破。

  

  图片来源:pexels

  然而,针对人类以外的哺乳动物,这个领域的研究仍处于萌芽阶段。虽也有一些研究与上述Horvath2013的研究采用一样的方法,从最根本的全基因组探索与年龄有关的DNA甲基化基因位点,但人类研究的财力和系统化的数据库的比起来,还是属于极少数。

  更多研究的年龄预测模型所采用的基因位点,基本都取自人类或实验室小鼠的研究。在野生哺乳动物领域,Polanowski等的2014年座头鲸的研究是头一个,再之后陆陆续续出现了灰狼、长耳鼠耳蝠、黑猩猩、草原狒狒、小林姬鼠等等的研究。

  值得注意的是,这里提到的所有研究所用样本都为血液、皮肤之类,目前还没有研究使用野外最好收集的粪便作为研究样本。

  粪便的研究难做是有原因的。DNA甲基化具有组织各异性,也就是说,血液里的甲基化变化和肠壁细胞的甲基化变化不一定相同。同时,可供参考的人类、小鼠先前研究的样本很少有用粪便或肠壁细胞来进行年龄预测,所以没什么可以参考的。因此,以粪便为样本做研究就像瞎猫捉老鼠,碰到基本靠运气。加之,粪便DNA劣化严重,已有研究的基因都不一定还保存在样本里。当然,以粪便为样本的高通量DNA甲基化测序,可以帮助研究者从头找到粪便样本里可用的基因,这也许是最省时、最系统的研究方法,这需要足够的研究经费。

  我们希望未来有一天,来到一片荒无人烟的大地,拾起落在地上的那一块黑金(粪便),分析一下就可以知道它的主人年方几何。当然,前途仍然漫漫。

  参考文献:

  1Horvath, S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology14(10), 3156.

  2Zbieć-Piekarska, R., Spólnicka, M., Kupiec, T., Makowska, Ż., Spas, A., Parys-Proszek, A., ... & Branicki, W. (2015). Examination of DNA methylation status of the ELOVL2 marker may be useful for human age prediction in forensic science. Forensic Science International: Genetics14, 161-167.

  3Correia Dias, H., Cordeiro, C., Corte Real, F., Cunha, E., & Manco, L. (2020). Age Estimation Based on DNA Methylation Using Blood Samples From Deceased Individuals. Journal of Forensic Sciences65(2), 465-470.

  4Thompson, M. J. (2017). An epigenetic aging clock for dogs and wolves. Aging (Albany NY)9(3), 1055.

  5Tung, J., Anderson, J., Johnston, R., Alberts, S., Archie, E., & Campos, F. (2020). The costs of competition: high social status males experience accelerated epigenetic aging in wild baboons. bioRxiv.

  6Polanowski, A. M., Robbins, J., Chandler, D., & Jarman, S. N. (2014). Epigenetic estimation of age in humpback whales. Molecular ecology resources14(5), 976-987.

  7Wright, P. G., Mathews, F., Schofield, H., Morris, C., Burrage, J., Smith, A., ... & Hamilton, P. B. (2018). Application of a novel molecular method to age free‐living wild Bechstein's bats. Molecular ecology resources18(6), 1374-1380.

  8Ito, H., Udono, T., Hirata, S., & Inoue-Murayama, M. (2018). Estimation of chimpanzee age based on DNA methylation. Scientific reports8(1), 1-5.

  9Little, T. J., O'toole, A. N., Rambaut, A., Chandra, T., Marioni, R., & Pedersen, A. B. (2020). Methylation-Based Age Estimation in a Wild Mouse. BioRxiv.

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