新型药物可恢复细胞清洁能力:或能逆转阿尔茨海默症症状

  据外媒报道,致力于预防或潜在治疗阿尔茨海默症的医学科学家的一个重点是找到避免有毒蛋白质在大脑中堆积的方法,这可能包括使用超声波甚至可能是有规律的深度睡眠。阿尔伯特·爱因斯坦医学院近日的一项研究小组发现了另一个有希望的途径,他们发现一种实验性药物可以增强老鼠的自然细胞清洁机制,这能帮助清除这些不必要的废物并逆转疾病的主要症状。

  这项研究的核心是一种被称为分子伴侣介导的自噬(CMA)的细胞清洗过程,该过程会嗅出体内不需要的蛋白质并消化和回收它们。发育与分子生物学教Ana Maria Cuervo在上世纪90年代发现了CMA系统,她了解到随着人们年龄的增长,CMA的效率会降低,于是她草拟了一项研究以研究CMA系统跟阿尔茨海默症的潜在联系。

  Cuervo及其团队的研究工作从对老鼠进行基因工程开始进而使它们缺乏CMA的兴奋性大脑神经元--而这会让老鼠它们产生一系列类似阿尔茨海默症症状诸如短期记忆丧失、行走障碍。这也破坏了细胞调节内部蛋白质的能力,这通常带来的后果是可溶性蛋白质变得不可溶性并容易结块。

  接下来,研究小组研究了等式的另一边,即阿尔茨海默症是如何损害CMA的功能的。研究的这一部分涉及到被认为是该疾病的一个标志的tau蛋白,该蛋白倾向于聚集在一起并形成神经纤维缠结。这些缠结被认为是导致跟疾病相关的神经退化的原因。

  科学家们通过使用经过改造的老鼠制造出tau蛋白的缺陷副本并检测它们对海马神经元CMA活动的影响,海马是大脑中与记忆和学习相关的部分。跟对照组相比,这些神经元的CMA活性被发现出现了显著的降低。

  为了调查阿尔茨海默氏症是否对人类有类似的影响,科学家们查看了从已故阿尔茨海默症患者的大脑中收集的神经元的单细胞RNA测序数据。跟对照组的健康受试者相比,这些受试者确实表现出CMA活性被抑制,并且随着疾病的进展损害变得更大。

  Cuervo博士指出:“当人们到了70或80岁时,CMA的活动通常会比他们年轻时减少约30%。大多数人的大脑可以弥补这种衰退。但如果再加上神经退行性疾病,对大脑神经元的正常蛋白质构成的影响可能是毁灭性的。我们的研究表明CMA缺陷跟阿尔茨海默症病理相互作用,其极大地加速了疾病的进展。”

  有了这个新知识,科学家们开发出了一种药物从而为CMA过程注入了新生命。正常情况下,CMA涉及伴侣蛋白,这些伴侣蛋白会跟细胞中受损和有缺陷的蛋白质结合,但为了消化和循环这些蛋白质,伴侣蛋白需要附着在一种叫做LAMP2A的蛋白质受体上。这一过程随着我们年龄的增长而恶化,但该团队开发的新药物增加了这些LAMP2A受体的数量并将它们恢复到年轻水平,这意味CMA活性变大。

  据了解,这种药物被称为CA,研究人员用它在两种阿尔茨海默症小鼠模型中通过口服进行了4到6个月的测试。结果显示,两组老鼠在记忆、抑郁和焦虑方面都有改善,并且在实验结束时跟健康老鼠非常相似。这种治疗还改善了患有活动障碍的小鼠的行走能力,在两组中,tau蛋白水平和蛋白质团块显著减少。

  Cuervo博士表示:“重要的是,两个模型中的动物都已经出现了疾病症状,并且在给药之前,它们的神经元都已经被有毒蛋白质堵塞。这意味着这种药物甚至可以在疾病的晚期帮助保持神经元功能。我们也非常兴奋的是,该药物显著减少了胶质细胞增生--大脑神经元周围细胞的炎症和瘢痕。神经胶质瘤跟有毒蛋白质有关,其在持续和恶化神经退行性疾病中扮演着重要角色。”

  据悉,研究人员已经成立了一家致力于将CA开发成阿尔茨海默症和类似疾病的临床治疗方法的公司。研究人员们虽然意识到在老鼠身上的研究的局限性,但他们发现类似过程在人类身上发挥作用的证据,这让他们有了乐观的空间。Cuervo说道:“在老鼠身上的发现并不总是适用于人类,尤其是阿尔茨海默症。但我们在研究中发现,促进小鼠阿尔茨海默症的细胞清洁能力下降,这也会发生在该种疾病患者身上,这让我们感到鼓舞,这表明我们的药物可能也对人类有效。”

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