研究揭示组蛋白修饰与DNA复制和修复偶联机制

  2月23日,美国《国家科学院院刊》在线发表了武汉大学生命科学学院遗传学系、细胞稳态湖北省重点实验室陈学峰教授课题组的研究论文。该研究揭示了组蛋白H2B泛素化与DNA复制和修复过程偶联的分子机制。 

  细胞维持基因组稳定性对于确保细胞正常增殖、分裂至关重要。DNA复制或修复异常会导致基因突变和基因组不稳定,引起细胞发生癌变或死亡。过去国内外及该课题组的研究发现组蛋白H2B泛素化修饰对于促进DNA复制和修复、维持基因组稳定性具有重要作用。但是,H2B泛素化作为一种独立的表观遗传修饰如何对DNA复制和修复过程做出响应并不清楚。

  该项研究以模式生物酿酒酵母为模型,通过质谱技术发现并证实了介导H2B泛素化修饰的E3连接酶Bre1能够与DNA复制和修复蛋白RPA直接结合。RPA复合物具有天然结合染色质上单链DNA的活性,对于DNA复制和修复是必需的。课题组精确定位了介导Bre1-RPA相互作用的关键氨基酸位点,发现这些位点在进化中高度保守。利用功能分离的突变体,课题组证明了RPA在DNA复制和修复过程中负责招募Bre1到复制或断裂位点,刺激局部染色质上的H2B发生泛素化修饰,从而促进复制和修复过程。破坏Bre1与RPA之间的相互作用则会导致DNA复制延缓、响应复制压力缺陷、同源重组修复受损等问题;还会引起复制叉不稳定、自发DNA突变增加、染色体丢失增多、对DNA损伤药物敏感等系列严重后果。

  由此,得出结论,RPA介导的Bre1招募将H2B泛素化和DNA复制、修复过程相偶联,以确保细胞正常复制并维持基因组稳定性。最后,课题组发现Bre1的人类同源蛋白RNF20与RPA复合物也存在相互作用,暗示了该机制在人类细胞中是保守的。该项研究回答了H2B泛素化修饰如何响应DNA复制和修复这一重要科学问题,揭示了RPA具有控制表观遗传修饰的染色质时空分布这一新功能,为进一步研究人类细胞相关机制提供了理论借鉴。

  生命科学学院博士研究生刘光学是该论文第一作者,陈学峰为论文通讯作者。浙江大学生命科学研究院教授黄俊课题组参与了该项研究,该项研究受到国家自然科学基金委面上项目的资助。

  相关论文信息:https://doi.org/10.1073/pnas.2017497118

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